Original em Inglês por Ana Mingorance, PHD

Nos últimos nove anos, a Fundação Loulou tem sediado uma reunião anual, o Fórum CDKL5, onde cientistas e desenvolvedores de medicamentos que trabalham na Síndrome por Deficiência de CDKL5 (CDD), juntamente com representantes de organizações de pacientes, se encontram para discutir o progresso no campo e o avanço em direção a tratamentos e curas. Você pode encontrar resumos das últimas reuniões aqui: 2018, 2019, 2020, 2021 e 2022. A edição do Fórum CDKL5 de 2023 ocorreu de 6 a 7 de novembro em Londres, Reino Unido, e retorna a Boston no próximo ano para a edição de 2024.

A cada ano, digo que este foi o melhor Fórum até agora, mas é verdade. Escrevi 47 páginas de anotações. Havia tanta informação útil e momentos importantes! Tentarei resumir as principais mensagens deste ano, incluindo a reunião pré-fórum científica. Isso não abrange todas as apresentações, mas se concentra nos principais temas que vimos e nos principais avanços: que são muitos.

1. NOVAS PERCEPÇÕES ÚTEIS SOBRE CDD

O Fórum sempre começa e termina com palavras da comunidade de pacientes. Este ano, Cristina, da CDKL5 Espanha, abriu a conferência com palavras poderosas. Ela explicou que, quando receberam o diagnóstico de sua filha, também descobriram que a vida de sua filha "seria vivida entre incerteza e horror".

Por isso, para ela, a pesquisa significa esperança.

E a cada ano continuamos aprendendo coisas novas sobre a CDD que têm implicações importantes para entender a doença e pensar em tratamentos. Aqui estão 3 delas, e confira também o ponto #6 neste resumo.

A Dra. Lauren Orefice do MGH e Harvard nos mostrou que a aversãoà textura de alimentos em CDD acontece devido à mudanças sensoriais, em vez de razões comportamentais. Os camundongos com CDD têm neurônios sensoriais hiper-reativos à textura áspera, por isso não gostam de tais texturas. Isso provavelmente é o mesmo para pessoas com CDD que podem ter dificuldades com texturas específicas.

Vários projetos de pesquisa continuam encontrando mudanças funcionais nos cérebros com CDD, em vez de mudanças estruturais (Dra. Tanaka, Dra. Higley, Dra. Fagiolini e outros). Isso significa que os neurônios estão no lugar certo, e, no geral, o cérebro está bem formado e conectado, mas alguns neurônios disparam juntos mais do que deveriam, enquanto outros não disparam juntos tanto quanto deveriam. Para mim, isso é promissor para tratamentos, pois normalizar a atividade neuronal pode levar a mudanças plásticas nesse tipo de conectividade funcional neuronal. O que seria muito mais difícil é tentar corrigir a localização errada dos neurônios.

Tivemos uma palestra maravilhosa do Sir Adrian Bird, que se tornou famoso por mostrar que a síndrome de Rett pode ser reversível em camundongos. Ele nos explicou como na síndrome de Rett, tanto pouco quanto muito MECP2 são ruins, portanto, as terapias genéticas em desenvolvimento para a síndrome de Rett (pouco MECP2) incorporam mecanismos de controle para evitar a superexpressão do MECP2. Uma grande surpresa deste Fórum foi a Dra. Sharyl Fyffe-Maricich, da Ultragenyx, confirmando com dados em camundongos e primatas o que suspeitamos há vários anos: o corpo impõe um limite ao quanto CDKL5 você pode expressar e não permitirá que você entre na superexpressão (produza demasiado) de CDKL5. Os neurônios consomem todo o excesso, não importa o quanto de terapia gênica você lhes dê. Isso é muito encorajador, porque torna as terapias genéticas para a CDKL5 mais fáceis, uma vez que não precisamos adicionar esse "freio".

2. RESOLVENDO PROBLEMAS-CHAVE PARA AVANÇAR O DIAGNÓSTICO E AS PESQUISAS

O Fórum de 2023 mostrou ainda mais modelos de pesquisa colaborativa do que nos anos anteriores, e gostaria de destacar especialmente os avanços no diagnóstico e modelos de epilepsia. Os testes genéticos nem sempre são fáceis de interpretar. Por exemplo, se seu filho tem uma mutação no gene CDKL5 que quebra o gene, então é fácil de interpretar em um teste genético. Mas o que acontece quando a mutação muda uma letra por outra? Isso é difícil, e acabamos com VUS (variante de significado desconhecido) e um diagnóstico incerto. Uma equipe do Instituto Teleton de Genética e Medicina (TIGEM) está criando no laboratório todas as possíveis mudanças de letras no domínio da quinase CDKL5 e verificará todas as suas funções em células e depois colocará os resultados em um banco de dados. Dessa forma, os laboratórios genéticos sempre terão uma resposta para qualquer mudança de letra que encontrarem. Não mais VUS para CDKL5, que projeto legal. E outro grande progresso na ferramenta de pesquisa deste ano foi que muitos modelos relevantes para convulsões estão finalmente disponíveis! Tivemos a Dra. Liz Buttermore nos mostrando um belo ensaio de placa com células de pacientes com um sinal de hiperexcitabilidade muito bom em neurônios derivados de pacientes. Como ex-cientista farmacêutica, sei que esse é o tipo de ensaio que gostaria de usar. Se você se lembra dos anos anteriores, o Dr. Muotri da UCSD tinha um ótimo modelo CDD in vitro usando organóides do córtex cerebral. Este ano, a Dra. Rebeca Blanch de sua equipe nos mostrou que agora estão criando organóides tálamo-corticais, para tentar recriar melhor um dos principais circuitos epilépticos. Muito legal! E o Prof. Peter Kind nos mostrou como seu laboratório identificou um ponto ativo de epilepsia nos cérebros de ratos com CDD e eles são capazes de estimulá-lo para induzir as convulsões sempre que desejarem. Isso é um ótimo modelo de epilepsia! Este ano tivemos um progresso incrível nessa área.

3. "AS 4 APROVADAS" E O PANORAMA ATUAL DE TRATAMENTOS

CDD teve o primeiro medicamento aprovado nos EUA (2022) e na Europa (2023).

Para mostrar o quão especial e difícil é ter um medicamento aprovado para uma síndrome epiléptica rara, repetirei aqui o que disse no último Simpósio brasileiro sobre os tratamentos: existem mais de 300 síndromes epilépticas, e existem apenas 4 síndromes epilépticas que têm qualquer medicamento aprovado. Estas são o Complexo Esclerose Tuberosa (TSC), a Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), a Síndrome de Dravet e a Síndrome por Deficiência de CDKL5. Isso mesmo, apenas 4.

Uma empresa farmacêutica recentemente começou a se referir a elas como "as 4 aprovadas" porque é tão excepcional para uma síndrome epiléptica ter um medicamento aprovado. Para empresas que buscam desenvolver tratamentos, essas 4 aprovadas serão mais fáceis e, portanto, mais atraentes do que os outros, porque já existe um precedente e, portanto, muitas respostas sobre como obter a aprovação de um medicamento para eles. Portanto, o valor do Ganaxolone vai além do valor do medicamento em si.

Passamos de zero a 8 ensaios clínicos em 8 anos e nos tornamos parte das 4 aprovadas. Este é um começo muito forte.

Agora a pergunta que não cala é "o que vem depois”. No Fórum, tivemos várias apresentações sobre as terapias que estão por vir e muitos esforços para apoiá-las, que resumirei nas três próximas seções.

A Marinus Therapeutics anunciou no Fórum que assinou um Programa de Acesso Global para ajudar a disponibilizar o Ganaxolone para pessoas com CDD em países onde não está comercialmente disponível (ou em processo de disponibilização, como é o caso da Europa). Seu site tem um e-mail de contato para médicos buscarem mais informações sobre o acesso. Eles também mostraram dados interessantes de eficácia contínua do Ganaxolone contra convulsões por mais de 2 anos.

A UCB Pharma foi representada por dois palestrantes, incluindo sua Diretora de Marketing, que explicou que a UCB gasta 30% de sua receita em Pesquisa & Desenvolvimento - uma porcentagem alta para a indústria. E como você imagina, parte disso foi gasta para adquirir a Zogenix e seu medicamento fenfluramina, que agora está em ensaios de Fase 3 para CDD. O ensaio tem um site com um nome fácil de lembrar: cddstudy.com, e você pode conferir lá todos os sítios onde o ensaio está disponível na Ásia, Europa e América do Norte. Também revisamos vários medicamentos em desenvolvimento para outras epilepsias ou outros distúrbios neurodesenvolvimentais e que podem potencialmente se juntar ao horizonte de tratamentos de CDD nos próximos anos. Isso inclui outros medicamentos GABA, ativadores do KCC2, inibidores do Cav2.3 (que revisamos na seção 6) e alguns tratamentos que visam o microbioma intestinal, que considero muito interessantes. A conclusão da sessão sobre o horizonte atual de CDD foi que o Ganaxolone é apenas o começo e que existem múltiplas opções vindo atrás dele.

4. PREPARAÇÃO PARA ENSAIOS CLÍNICOS: COMO A COMUNIDADE DE PACIENTES ESTÁ TORNANDO AS TERAPIAS DO FUTURO POSSÍVEIS

Após o Fórum, recebemos e-mails de profissionais da indústria farmacêutica e de biotecnologia que participaram do Fórum e todos mencionaram esta sessão como muito impactante. Como um deles escreveu: "Isso atrai mais participação da indústria". Esta sessão foi sobre biomarcadores e indicadores de resultado, que é "o que medir em ensaios clínicos além dos sintomas de convulsões". Isso é particularmente crítico para os futuros ensaios de terapia gênica, e nos últimos 12 meses tem havido um progresso tremendo. Biomarcadores são uma maneira de observar mudanças no cérebro sem a necessidade de fazer uma biópsia. Um tipo de biomarcador são aqueles que podemos medir no sangue (os níveis de glicose são um biomarcador para diabetes), e o Dr. Massi Bianchi, da Ulysses, nos apresentou dados iniciais muito promissores para medir a plasticidade neuronal em um teste de sangue, olhando para dois marcadores-chave. Outro tipo de biomarcador é o uso de imagens cerebrais, e o Dr. Eric Marsh do CHOP nos apresentou dados de uma grande colaboração onde eles podem correlacionar os sinais de EEG com a gravidade da doença em pacientes com CDD. Ambos esses tipos de biomarcadores provavelmente serão usados em futuros ensaios clínicos. O Dr. Marsh também nos atualizou sobre o desenvolvimento de novas escalas clínicas para medir os sintomas de CDD além das convulsões, conduzidas pela rede ICCRN. Eles concluíram a primeira parte e agora estão ajustando e confirmando as novas escalas, que parecem muito promissoras. E uma coisa importante a destacar: este é um estudo com mais de 100 pacientes, e 100 pacientes é o tamanho de um ensaio de Fase 3 em CDD, então parabéns à comunidade de pacientes por se mobilizar para fazer este trabalho e os estudos de biomarcadores possíveis. E depois o Dr. Xavier Liogier, da Fundação Loulou, nos atualizou sobre o progresso do estudo CANDID, que é realizado em colaboração com um consórcio de empresas que desenvolvem tratamentos para CDD. Este estudo avalia escalas clínicas bem conhecidas que já foram usadas em ensaios clínicos, mas para outras doenças, para ver como elas podem se aplicar a CDD. No ano passado, Xavier nos informou sobre o primeiro paciente ter sido inscrito. Doze meses depois, ele nos disse que teremos mais de 100 participantes até o final deste ano e nos mostrou muitos dados sobre como essas escalas são capazes de capturar diferentes sintomas de CDD. O gráfico de recrutamento parecia exponencial, mostrando mais uma vez a tremenda mobilização da comunidade de pacientes para tornar o estudo CANDID possível. O Dr. Billy Dunn, ex-diretor do Escritório de Neurociência da FDA e atual Consultor Sênior da Fundação Loulou, moderou esta sessão e elogiou todos os apresentadores pelo espírito de colaboração ao compartilhar todos esses dados enquanto ainda estavam em andamento e destacou o valor da construção desses biomarcadores e escalas como um "menu de escolha" para permitir ensaios complexos em CDD.

5. FAZER UMA TERAPIA GÊNICA É COMO CONSTRUIR UMA CASA

Há um ano, no Fórum de 2022, pensamos que até o final de 2023 teríamos o anúncio de que uma das terapias gênicas para CDD iria para ensaio clínico. Mas infelizmente não recebemos essa notícia. E ao discutir com alguns pais no Fórum sobre a melhor maneira de explicar para não cientistas as implicações de atrasos em projetos muito complexos, tivemos a ideia de que isso se assemelha à construção de uma casa do zero. Você aprova o projeto inicial, e o construtor lhe dá um cronograma para quando você receberá as chaves. Isso raramente acontece como planejado. E isso ocorre porque há muitos passos que podem acabar levando um pouco mais de tempo, mas isso não é um sinal de que há um problema estrutural com a casa ou que você nunca terá as chaves. Pode ser que o alicerce esteja atrasado devido a um inverno longo, a isolação teve que ser refeita, a construção da estrutura da casa também pode revelar algumas surpresas... além disso, instalações, acabamentos externos, depois todo o trabalho interior... há muitos passos que afetam a previsão de término.

Criar uma terapia gênica não é muito diferente de construir uma casa. Os especialistas em biotecnologia sabem como fazer terapias gênicas, mas ainda precisam ajustar cada etapa às terapias gênicas específicas, e há tantas etapas complexas, incluindo revisões regulatórias (como as diferentes inspeções em uma casa!) que as previsões acabam mudando, mas isso é apenas uma parte normal da fabricação de uma terapia gênica.

O que sabemos hoje é que a terapia gênica da Ultragenyx e a que a Fundação Loulou está desenvolvendo já foram apresentadas aos reguladores em 2023, e ambas agora esperam obter aprovação para ensaios clínicos em 2024. Portanto, o progresso tem sido bom, apenas não tão rápido quanto todos esperavam. E Sharyl da Ultragenyx foi muito clara em sua apresentação este ano: eles não encontraram nenhum sinal de segurança adversa com a terapia gênica para CDD até o momento em nenhum de seus estudos em animais, incluindo primatas. Isso é um caso de ter que realizar um trabalho adicional para passar na inspeção da casa.

Em resumo: no final do ano passado, nos disseram: "Acho que posso lhe dar as chaves da casa até o final do próximo ano", e isso ainda não aconteceu, mas não há problema com a casa. É apenas muito difícil dar uma previsão exata em projetos muito complexos.

No Fórum de 2023, também revisamos o progresso no uso de novas modalidades de terapia gênica que ainda não foram aprovadas para nenhuma doença humana, portanto não há precedentes. Em particular, tivemos uma atualização do Dr. Kyle Fink da UC Davis, que tem desenvolvido uma abordagem semelhante ao CRISPR para reativar a segunda cópia do gene CDKL5 em cada célula em fêmeas (a partir do segundo cromossomo X), e também da Kelcee Everette do laboratório de David Liu, que está desenvolvendo uma abordagem semelhante ao CRISPR chamada prime editing para corrigir a letra errada ou inserir uma letra ausente nos genes mutados do CDKL5. Em ambos os casos, grande parte do trabalho se concentra em melhorar a eficiência (mais cópias do gene corrigidas), especificidade (não interferir com outros genes) e descobrir como tornar as ferramentas CRISPR menores para que possam se encaixar nos vírus usados em terapias gênicas. Esses projetos são como construir novas casas com materiais completamente novos que nunca foram usados antes e que até agora são grandes demais para se encaixar bem na casa. Portanto, os cronogramas são desconhecidos, mas o progresso é muito tangível. E é bastante surpreendente ver que CDD é precisamente uma das primeiras doenças a que essas novas tecnologias estão sendo aplicadas.

6. DUAS SURPRESAS QUE ABRIRAM DUAS NOVAS PORTAS IMPORTANTES

Nem tudo está demorando mais do que pensávamos. Algumas coisas estão acontecendo mais rápido do que pensávamos. Vimos dois ótimos exemplos disso no Fórum.

O Dr Ibo Galindo do CIPF apresentou uma análise fascinante da evolução do CDKL5 desde a primeira célula única que existiu e ao longo de toda a árvore da vida. Acontece que as plantas tinham genes CDKL, mas os perderam (elas têm CDD!), e o gene CDKL original era o CDKL5, mas depois ele foi duplicado duas vezes, levando a 5 formas. E descobriu-se que, embora todas as formas CDKL1-5 pareçam ser importantes para controlar o citoesqueleto celular, o CDKL5 parece ter adquirido novas funções nos vertebrados. Duas conclusões importantes surgiram: (1) provavelmente existe redundância funcional entre as proteínas CDKL e; (2) o CDKL5 possui uma cauda única nos vertebrados que sugere uma nova função não relacionada ao citoesqueleto.

E essas conclusões fornecem um belo contexto para dois projetos do laboratório da Dra. Sila Ultanir no Instituto Crick, que resumirei abaixo. O laboratório de Sila recebeu o prêmio Laboratório do Ano da Fundação Loulou neste último Fórum, mas eu gosto de chamá-los de "Laboratório da Década" devido à sua grande contribuição contínua para o campo de CDD.

(1) Redundância funcional. Encontrou o parálogo certo. Encontrou uma nova abordagem terapêutica.

Um parálogo é um gene que nasceu a partir da duplicação de outro gene, de modo que as duas cópias agora são tão semelhantes que podem ter funções sobrepostas. Isso é o que aconteceu na atrofia muscular espinhal (SMA), a doença neuromuscular que é letal em bebês nascidos sem o gene SMN1 funcional, e que agora é tratável porque os cientistas encontraram uma maneira de usar o SMN2 (um parálogo!) para compensar a perda do SMN1.

O laboratório de Sila descobriu que o alvo de citoesqueleto mais famoso que conhecemos para o CDKL5, chamado EB2, não era controlado apenas pelo CDKL5 nos neurônios, parecia haver outra quinase que poderia fazer o mesmo trabalho. E acabou sendo o CDKL2! Agora, ela está investigando a possibilidade de aumentar a expressão do CDKL2 para compensar a perda do CDKL5. E existe a possibilidade de fazer isso usando uma abordagem ASO. No Fórum, tivemos uma palestra maravilhosa do Dr. Stanley Crooke, que fundou e liderou a Ionis (a empresa que fez o primeiro tratamento ASO para a SMA) e posteriormente criou uma organização sem fins lucrativos chamada N-Lorem para fazer ASOs especificamente para pessoas com doenças nano-raras. E ele explicou que o "CDKL2 tem características arquitetônicas favoráveis para torná-lo adequado para superexpressão" usando ASOs. E ele sabe disso!

Foi bastante inesperado descobrir que poderíamos seguir os passos da SMA encontrando um segundo gene que poderia fazer a maior parte do trabalho do primeiro gene (pelo menos em neurônios, porque parece que em outros órgãos poderia ser outro CDKL). E isso aconteceu muito rápido.

(2) Previsto para ter alvos além do citoesqueleto. Encontrou o alvo certo. Encontrou uma nova abordagem terapêutica.

A Dra. Marisol Sampedro, que trabalha no laboratório de Sila, fez a descoberta no ano passado de que CDD pode ser parcialmente uma canalopatia, porque ela encontrou um novo alvo para o CDKL5 que é um canal de íons. O canal é chamado Cav2.3, e quando não é fosforilado pelo CDKL5 (como aconteceria na deficiência), o canal fica muito aberto e os neurônios ficam muito ativos. Portanto, o que precisaríamos são inibidores. Você pode ler sobre isso no resumo do Fórum do ano passado (ponto 4, onde chamei essa descoberta de avanço).

Um ano depois, tivemos uma nova empresa no palco, chamada Lario Therapeutics, nos dizendo que estão desenvolvendo inibidores de Cav2.3 para CDD e para uma doença causada por mutações de ganho de função nesse gene (portanto, também têm atividade excessiva). O cientista-chefe da Lario explicou que estão perto de concluir a otimização da química e de iniciar experimentos de segurança para avançar seu novo medicamento em direção a ensaios clínicos. Esta é uma abordagem de medicina de precisão para tratar CDD e isso aconteceu muito rápido.

RESUMO: MOMENTUM

Aprendemos este ano que a primeira terapia gênica está levando um pouco mais de tempo do que pensávamos, mas muitas outras coisas estão acontecendo mais rápido do que pensávamos, incluindo a descoberta de novas abordagens terapêuticas (CDKL2 e Cav2.3) que eram inimagináveis para nós há apenas 2 anos. Também tivemos vários esforços de vários anos nos dando resultados tangíveis finalmente este ano, como os dois estudos observacionais que recrutaram tantos pacientes quanto os ensaios de Fase 3, ou finalmente tendo modelos de epilepsia CDD in vitro e in vivo do tipo que as empresas farmacêuticas precisam. Parece-me que o ritmo do progresso está acelerando, quase como o cronograma de recrutamento para o estudo CANDID, e alcançamos um momentum poderoso.

Essa é exatamente a mesma palavra que Stan Crooke escolheu quando subiu ao palco e nos disse como "você pode sentir o momentum por trás da ciência" no campo de CDD. E acho que é uma boa palavra para capturar o que vimos este ano.

E esse momentum se baseia em dois pilares que também foram mencionados com frequência durante o Fórum de 2023: determinação e espírito de colaboraçãoPortanto, deixo você com citações de três dos pais que falaram na reunião e que capturam algumas dessas mensagens: Cristina, da CDKL5 Espanha, nos lembra que "As pessoas portadores da Síndrome por Deficiência de CDKL5 são incríveis e merecem o melhor".

Majid, da Fundação Loulou, reconhece o caminho a percorrer com "Nós avançamos mais rápido e mais longe do que eu esperava graças a todos vocês. E, ao mesmo tempo, nunca é tão rápido ou tão longe como as famílias esperavam". Ele então convidou a audiência a se comprometer com ainda mais paixão, determinação e impulso.

E Heike, representando a Aliança CDKL5 Internacional, nos contou sobre sua filha e sua personalidade, os esforços que todos os países na aliança estão fazendo no nível local e internacional, e como "juntos somos mais fortes".

Eu sei que digo isso todos os anos, mas este foi o melhor Fórum do CDKL5 até agora.

Espero que tenha gostado deste resumo. Por favor, deixe-me saber seus pensamentos nos comentários.

Ana Mingorance, PhD

Aviso: Este é o meu próprio resumo e aprendizados-chave, e não um texto oficial sobre o Fórum da Fundação Loulou. Escrevo esses textos com os pais de pessoas portadores de CDD em mente, então desculpe também a falta de precisão técnica em algumas partes.

Traduzido por Ana Neves-Borg: Diretoria CDKL5 Brasil & Diretoria CDKL5 International Alliance.